背景

血友病患者的亲属中有许多女性属于血友病携带者，包括患者的“大部分”母亲、“全部”女儿和“部分”姐妹，一直以来她们的健康很少得到关注。然而，有约1/3的女性携带者其凝血因子水平低于正常人的50%，以致于在生理期、分娩、外伤、手术等情形下，过量出血，甚至危及生命。她们亟需社会关注和医疗用药保障。 据南昌血友协会对江西1300余名患者的调查，764名接受调查的患者家庭中，119名已婚存续患者生育有104名女儿，301名患者有275名姐妹；据此推测，江西省现阶段有至少1700名、全国有约3万名血友病携带者。 进行凝血因子检查，是确诊女性血友病患者的唯一可靠方法。

目的

调查中国女性血友病携带者的人口学特征、凝血因子水平、出血症状，提高公众对女性血友病的关注，为她们提供建议和关怀。

步骤

第一步：合理设置问卷，通过在线平台、线下填写或电话访谈等形式散发问卷，预计回收500份，联系血友病家系中女性携带者以及潜在的携带者，调查评估她们的出血症状。开展宣传科普教育活动，提供基本的相关建议。

第二步：为进行了凝血相关检测（凝血因子水平、PT、APTT或凝血四项检查）的女性提供补贴，预计补贴200人，减轻服务对象的经济负担。

第三步：将问卷结果及凝血检测的数据录入数据库，进行大数据统计分析。后续由专业人士为她们给予建议和分析，提供帮扶和关怀。

第四步：形成调研报告，为进一步医学研究、推动医疗政策保障、改善她们的生存环境奠定基础。

预期效果

1. 检测女性血友病携带者的凝血四项和凝血因子水平，评估其凝血功能；

2. 将使得数百名女性不再由于缺乏相关知识、而在未经凝血检测的情况下盲目进行分娩或手术；

3. 将提高社会对于女性血友病的科学认识，直接为女性血友病患者提供建议和关怀；

4. 长远看来，必将会降低中国女性血友病患者的出血风险，保障其生命安全，提高其生活质量；

5. 估计中国尤其是江西省的女性血友病患者人数，研究女性血友病的凝血因子水平分布、出血症状特点，未来可促进相关领域医疗实践的进步。

各位赣州的血友病兄弟姐妹们，大家好。我是土生土长的江西人，从小到大，跟着父亲东奔西走，见过也认识了许多血友病家庭。我发现，所有这些家庭都有一个共同点——总会有一个或多个非常坚强的女性。

就拿我爸爸来说吧，他小时候因为流血不止被诊断为血友病，当时医生断言他活不过18岁，而现在，我的父亲已经快50岁了。他的父亲，也就是我的爷爷，曾一度失去了希望；但我的奶奶却从未放弃过这个孩子。她带着年幼的父亲前往南昌住院。随着父亲年龄的增长、体重的增加，奶奶依然用肩膀背着他，脊梁从未弯曲。父亲也非常幸运，有几位疼他爱他的亲姐姐。

后来，当我在妈妈肚子里的时候，父亲曾经想过：“这个孩子注定是血友病携带者，将来也许会面临许多问题。”但他依然决定让我来到这个世界，因为他相信二十年后的医学进步，会让血友病携带者不再成为问题。

大概在我小学的时候，我偶然翻开了一本关于血友病的手册，那是我第一次清楚地意识到，自己是一个血友病携带者。到了高中，当我学到“伴X染色体隐性遗传病”那一章节时，我拿着课本去问生物老师：“如果是杂合基因的女性携带者，真的就不会有症状吗？”老师告诉我，高中阶段的教育是这样认为的。

转眼已是二十年后，现在我19岁，已考入大学，学业上小有收获。可当我翻阅世界最前沿的论文与期刊时，我发现我的高中生物老师错了。

讲到这里，我想问大家两个问题：

第一，女性会得血友病吗？

第二，什么样的条件下女性才会得血友病？

我们来总结一下，大家可能认为女性患血友病非常罕见，只有当一个女性的父亲是血友病患者、母亲是携带者时，她才有可能患病。我们长期以来，包括很多患者、甚至医生都误以为血友病“传男不传女”。很多科普资料也写着“女性患者罕见，携带者一般不会发病”。因为女性有两条X染色体，一条正常一条异常，通常会有一半的凝血因子水平，也就不会有明显症状。

然而，近年来的研究发现，血友病携带者并不只是“携带”而已，她们是有可能发病的。具体比例是多少呢？大约有40%的女性携带者凝血因子水平低于40%，这意味着每三个携带者中，起码有一个实际上已经属于血友病患者。

下面这张图就是血友病携带者凝血因子水平的分布。我们可以看到21-30%、31-40%、41-50%这三段是最高的，也就是说大多数携带者的因子水平在21%到50%之间。而正常女性的凝血因子水平大约在100%。

这段话是来自世界血友病联盟的宣传册。

血友病是一种比较罕见的出血性疾病。多年来，人们以为只 有男性才可能出现血友病的症状，“携带”血友病基因的女 性不会出现症状。 如今我们知道，很多携带者都经历着血友病的症状。随着我 们对疾病了解的增多，我们也更了解女性受疾病影响的原因 和方式。一些女性伴有这些症状多年却没有被诊断出来，甚 至没有被怀疑过有出血性疾病。通过教育和宣传，世界血友 病联盟正在努力弥补护理上的这一差距。

名不正则言不顺，言不顺则事不成。接下来，我想为女性血友病患者“正名”。你现在百度“血友病携带者”，会发现很多结果都说“携带者不会有症状”，但这些是已经过时的资料。我希望用自己的力量，把这些最新的国内外科研成果带给我们的病友们，也引起更多医生和研究人员的关注。

“携带者”这个名字存在很大的局限性，它容易让人误以为她们不会发病。但实际上，如果她们的凝血因子VIII或IX水平低于40%，就属于女性血友病患者。

如果高于5%、低于40%，为轻度患者；

高于1%、低于5%，为中度；

低于1%，则为重度。

如果她们的因子水平高于40%，但仍有明显出血症状，就称为“有症状的血友病携带者”。

从今天起，希望大家在提到血友病患者时，不再默认只有男性，也要考虑女性，她们也可能正在忍受血友病的折磨。

你是不是觉得这些认知有点颠覆？那么，江西甚至中国到底有多少女性血友病携带者呢？我们做了个简单推算：江西大约有1300多名登记在册的男性血友病患者，其中764人接受了调查，显示有119人已婚，共育有104个女儿；另有301人有姐妹，共计275名。通过推算，江西省至少有1700多名女性携带者。

而全国登记在册的男性患者为4万人，按此比例估算，中国大约有5到6万名女性携带者。这是一个保守的估计。而女性血友病患者，至少有2万人。然而由于数据缺乏，这个数字远低于实际情况，我们还需进一步调研来确定中国女性血友病患者的真实数量。

然而，这么庞大的人群，在诊断和治疗上却得不到应有的重视。我观察到，即便是血液科医生，有的也不太清楚携带者可能发病，更别说我们普通患者了。

我们可以看这样一组数据：

女性携带者的凝血因子水平中位数为63.5%，而正常女性是101.8%。

女性患者的出血症状和同等因子水平的男性是类似的，也就是说，比如一个男性因子5%，是什么症状，那么一个女性如果也是5%，她的症状也差不多。

而即便一个女性携带者的因子水平高于50%，她的出血风险仍然高于正常女性。

很多女性主要的出血表现是月经。一些女性明明月经量异常多，却不好意思说，也不好意思去看妇科，因此错失了发现凝血问题的机会。长期月经过多会影响健康、工作和生活质量。如果你一次月经用了超过20片日用卫生巾，那你可能就是“月经过多”。

还有一些症状也可能提示问题：

容易流鼻血

身上常常出现淤青，自己却不知道怎么来的

血常规提示贫血（低血红蛋白）

这些可能都与凝血障碍有关。而中轻度患者常常表面看起来和正常人无异，往往直到做手术或生育时才第一次出现严重出血的情况。但这时候风险就很大了。如果是在小医院，医生没有血友病手术经验、也没有储备凝血因子，那就非常危险。

我曾听说一位武汉的阿姨，她的长子是血友病患者。当她生小儿子时发生大出血，被下了病危通知书。好在最后抢救成功。事后检查发现她的因子水平只有25%左右。这种情况其实是可以预防的，只要提前关注这个问题。

我们来看一些国外的数据（来自荷兰的研究）：

拔牙后长时间出血的比例：携带者为27%，正常女性为12%；

手术后出血：携带者28%，正常女性11%；

月经过多：携带者接近50%，正常女性约10%。

但因为样本量较小（如中国最多研究只有125名携带者，而美国的研究有3500多个），我们还需要更多数据支持。为此，我正在进行全国范围的大型调研，检测女性携带者的凝血因子水平，期望填补国内的空白。

最重要的是产后出血：

正常女性的发生率小于1%，而携带者高达26.5%。

产后出血的定义是阴道分娩出血＞500ml或剖宫产＞1000ml。大家可以拿一个矿泉水瓶感受一下分量：500ml就是一瓶水，1000ml是两瓶水。而献血400ml都能让人晕倒，更何况这是在产后出血的情境下。

但这些痛苦真的无法避免吗？不尽然。只要提前注射凝血因子，是可以进行安全分娩的。真正的问题在于“有没有被重视”。

研究中显示：30名携带者共经历34次分娩，其中9次产后出血，但只有1人提前注射因子成功避免出血，其他则通过紧急措施处理。我们可以看出这些血友妈妈们并没有得到应有的预防性治疗。

近年来，男性血友病患者的治疗进步明显，医保也日趋完善。而女性患者的问题却是“有没有药用”——因为她们根本没被当作患者，也就谈不上治疗。

女性的风险并不比男性少，反而多了许多，如流产手术、放节育环等特有情形。中轻度女性同样有重度的出血风险。有位轻度男患者因眼科手术眼睛出血失明。换作女性携带者，也可能会发生同样的悲剧。

更严重的是，女性血友病的诊断常常被延迟。在血友病家庭中长大的女孩，可能已经习惯了“流血”这个事，不觉得异常，从而错过诊断的机会。

另外，国外早就普及的一些治疗方法，在国内依旧非常罕见，比如去氨加压素鼻喷剂，用于流鼻血或剧烈运动前预防出血，但国内很少应用。

研究也严重不足。女性血友病的问题背后有一个现实：医疗资源不足，难以照顾到每一位患者。但我相信，只要我们不懈努力，总有一天，女性患者也能像男性一样获得充分的治疗。

中国女性血友病的现状有“三低”特征：诊断率低、治疗率低、研究数量低。根据美国疾控中心的数据，轻度血友病患者中20%是女性，而中国远远低于这个比例，说明还有很多女性尚未被发现。

让我们一起努力，改变这个局面。让“女性不会患血友病”的错误观念，彻底成为过去式。

二、项目研究目的

1. 对中国中部地区（主要是湖北省、江西省）受血友病影响的女性群体进行系统性调查和分析

2. 探索基因、凝血因子水平与出血情况之间的关系

3. 结合国际研究成果，重点分析中国女性携带者在月经、分娩、流产等方面的特殊性。

4. 建立出血风险预测模型及基因-表型关联模型，为精准医疗提供科学依据，并提升社会对该群体健康状况的关注。

三、项目研究内容

1. 验证：

• 进行问卷调查、凝血检测和基因检测，做描述性统计。

• 验证携带者中相关症状和因子缺乏的比例，得出凝血因子分布的数据。

• 通过流行病学分析，统计中部地区乃至中国范围内的女性血友病人数。

2. 深入探究：

• 差异分析：设置实验组和对照组，比较携带者与非携带者的凝血因子水平及出血情况。

• 关联分析和因果分析：探讨携带者的出血自述与凝血检测结果之间的相关性与因果性。

• 分层分析：分年龄段细化中国女性的特殊出血特征。

• 构建因子-出血风险预测模型。

• 构建基因-表型关联模型。

3. 结果展示与社会推广：

• 交互式网页：直观呈现研究成果，方便公众与医疗从业者使用。

• 科普宣传：与美工、合作，制作易懂的宣传材料，提高社会认知。

四、国、内外研究现状和发展动态

国外研究进展

• 早期个案研究（1951-1998）：Merskey & Macfarlane 首次提出女性携带者的过度出血现象，随后Lusher等人进一步确认女性患者的关节出血和月经过多等症状。然而，研究仍然较少，病例数量较小，对此问题认识不足。

• 大规模样本研究（2006）：Plug等人研究了274名女性携带者，发现35%的携带者因子水平低于40%，并证实凝血因子水平偏低与出血症状之间的相关性。自此，女性血友病的发病率、症状、机制等问题成为国内外学者关注的热点，取得了较多研究成果。

• 基因研究（2009）：Pavlova等人发现，纯合错义突变、复合杂合突变、杂合突变与X染色体的非随机失活可能导致女性患血友病。

• 女性血友病新命名法（2019-2021）：ISTH大会与SSC通讯正式提出了“女性血友病”诊断标准，并细化轻度、中度、重度患者的判定标准。

• 全球统计（2012-2024）：

o 2012年，世界血友病联盟估计，全球患血友病A和B的男性约46万人，而患血友病A和B的女性约36万人。

o 2019年，Connie H. Miller等人预计美国共有19000名出血症状的女性，但只有18%（n=3504）来到美国血友病治疗中心（HTC）就诊；并得出47.6%（n=1668）的携带者符合血友病诊断标准。

o 2019年，美国疾病控制与预防中心 (CDC) 社区的数据库中，所有的血友病病例中有 0.5% 的重度病例、1.4% 的中度病例和约 20% 的轻度病例是女性。

o 2024年Cedric Hermans等指出，长期以来，人们未能认识到女性也会出血和患血友病，女性患者往往面临过度出血、诊断延误、治疗不足和生活质量差，除了经历与男性相同的出血症状外，女性还有月经、生育和更年期等额外危险因素。

o 如今国外学界正积极研究女性血友病的症状，并已取得诸多成果，但仍面临数据不足等问题。

国内研究进展

• 案例研究与队列研究（2019-2022）：

o Sen Li等人评估ISTH-BAT在125名中国女性血友病患者中的有效性，并研究了节育环、人工流产的影响。

o Wenhui Zhang等人对61名女性携带者展开回顾性队列研究。

o 中国预计有14万男性和10万女性血友病患者，但中国登记的血友病病例里只有0.3%是女性。

• 国内研究不足之处：

o 现有样本量较小，难以反映中国女性血友病患者的整体状况。

o 相关研究较少，未能引起国内学界的充分关注。

o 尚未深入探讨中国女性患者的特殊性及症状评估。

五、研究路线及解决的主要问题

1. 研究范围扩大：

• 设计并收集400份出血情况问卷，涵盖17种出血类型

• 在中部地区组织血液检测（200-300人），包括凝血四项及第八/第九凝血因子水平

• 进行20个家庭（60-100人）的基因检测，确定女性是否为携带者

2. 生信分析：

• 目前已有国内对125名携带者的研究，已经研究出了她们的出血症状发生率，但是“为何发病”、“如何预测”的问题未被阐明

• 针对不同年龄段的女性进行分层分析，探究出血规律

• 建立出血风险预测模型，找到风险因素

• 通过HUMARA实验和甲基化分析等新方法，探究病理成因

3. 网站及可视化工具开发：

• 解决“如何提高意识”“如何改善医疗”“如何推动政策”的实际问题

• 设计交互式可视化网页和科普宣传材料，使研究成果易于理解和传播

• 结合数据分析结果，为血友病女性携带者提供科学的健康管理方案

• 调查血友病女性携带者的生存状况和医疗需求，为相关政策制定提供参考

六、项目创新及特色

1. 跨学科合作：结合医学预防、数学建模、生物信息等领域知识。

2. 多维度数据融合：结合基因检测、凝血因子水平、出血情况和患者自述，构建全面的疾病风险评估模型。

3. 病理分析：利用qPCR实验与基因甲基化分析结合的方法，探究成因。

4. 可视化与公众科普：通过网页设计与美工团队合作，直观、可交互地呈现研究成果，提升社会影响力。

5. 探究中国女性特点：本研究将填补中国血友病女性携带者相关数据的空白，为精准医疗提供有力支持。

七、项目综述

本项目基于多维度数据，对中国中部地区血友病女性携带者的基因与出血特征进行深入分析，旨在填补国内现有研究的空白。通过统计分析与建模，探索凝血因子水平的分布规律，构建基因-表型关联模型。最终开发出直观的可视化工具，以便携带者及医疗从业者更好地理解和管理相关健康风险。同时，通过调研与科普推广，提高公众认知，为未来政策制定提供数据支持。

预研基础：已收集200名携带者的出血自评，进行一些凝血检测和基因检测，结果显示出血症状比非携带者显著严重，凝血因子分布符合偏态分布，且凝血因子水平与出血评分有很强的负相关性。

可行性分析：

1. 技术可行性：

• 队伍同学有使用r语言的经验，可以较好地进行数据分析；

• 队伍同学有相关凝胶电泳实验的基础，可负责 qPCR 数据采集及实验操作；

• 本实验所涉及到的诸多方法，如数据库管理、文献查阅和引用、学术写作，小组成员均已学习并操作过。

2. 人员可行性：

• 指导老师有流行病学、基因相关分析的丰厚经验与成果；

• 指导老师有数据分析与建模的专业背景；

• 组内学生来自三个不同的学院，实现不同专业的交流合作与互补；

• 所有学生均已通过组会讨论、文献阅读等学习，了解并已掌握部分所需的实验与分析技术，并保证有充沛的时间和热情完成相关工作。

八、项目实施方案

1. 数据处理与分析（3-5个月）

• 数据收集、清洗、整理、标准化。

• 进行初步统计分析。

• 训练并优化出血风险预测模型。

2. 网页设计与交互优化（1-2个月）

• 设计交互式可视化网页，确保研究成果的直观性和可读性。

• 结合用户反馈优化界面与功能。

3. 社会调研与科普推广（1-2个月）

• 进行问卷调查与访谈，分析携带者的社会需求。

• 制作文章、图文、视频等方式的科普材料，通过社交媒体及相关渠道传播。

4. 项目总结与成果发布（2-3个月）

• 整理研究成果，撰写论文。

• 在学术会议或科普平台上发布研究结果。

九、项目预期成果

1. 学术成果

• 发表1-2篇相关报告或论文（中文或英文）。

• 建立并验证血友病女性携带者的出血风险预测模型，和基因-表型模型。

2. 实践成果和社会影响

• 开发一个交互式网页。

• 制作多篇科普材料，提高社会对血友病女性携带者的关注。

• 影响相关政策制定，提高血友病女性携带者的医疗保障水平。